29 Abr Progresos en la comprensión del autismo
Los resultados de los estudios realizados por Baird et al. (2008a) y Pickles et al. (2009) demostraron que el período de regresión era claramente poco frecuente en otros trastornos del desarrollo neurológico. Los resultados también sugieren que era engañoso pensar en regresión como fenómenos categóricos presente / ausente, sino en grados e regresión. Varias preguntas se derivan de estos resultados. En primer lugar, si los grados menores de regresión son de importancia diagnóstica, qué criterios habría que usar para identificarla. En segundo lugar, cuáles son los procesos neuronales que subyacen la regresión. Los resultados sugieren que es poco probable que haya factores exógenos al autismo que provoquen la regresión, pero no se conocen los procesos neuronales que la originan.
Habilidades Savant
Se creñia que las habilidades de sabio eran poco frecuentes. Sin embrago, Howlin et al. en su estudio sistemático (2010) mostraron que cerca de un tercio de las personas con autismo tenían ya sea una habilidad sabio sobre la base de informe de los padres o una habilidad cognitiva excepcional. Sorprendentemente, ninguna persona con un coeficiente intelectual no verbal por debajo de 50 cumplieron los criterios de una habilidad sabio y es evidente que el término tradicional general de”idiota”Savant es engañosa y debe ser abandonado. Numerosos estudios han demostrado que la gama de habilidades es muy grande y que estas habilidades se relacionan comúnmente con el autismo. Algunos argumentan que su estilo cognitivo centrado en el detalle predisponen para estos talentos; otros sugieren que la excelente atención al detalle se origina por la hipersensibilidad sensorial. El autismo se relaciona tanto con discapacidad intelectual como con talentos superiores. La pregunta sería entonces, qué funcionamiento neuronal podría dar cuenta de ambos.
Epilepsia y nuevos trastornos psiquiátricos
Desde hace tiempo se reconoce que alrededor de un cuarto de las personas con autismo desarrollan epilepsia (Volkmar y Nelson 1990). Sin embargo, Rutter (1970) en un estudio de seguimiento encuentra que en muchos casos los ataques epilépticos comienzan en la adolescencia. El seguimiento reciente a gran escala en la vida adulta realizada por Bolton et al. (En prensa) encuentra varias cosas importantes. En primer lugar, la tasa de epilepsia (22%) en individuos con autismo fue sustancialmente más alta que la tasa de población general de 0,63% a la misma edad. En segundo lugar, la proporción de personas con autismo y peilepsia que desarrollaron convulsiones por primera vez después de los diez años (58%) fue significativamente mayor que en de la población general y que en una cohorte de niños retraso mental idiopático(Goulden et al. 1991). La epilepsia fue significativamente más común en individuos con lenguaje muy limitado o un coeficiente intelectual no-verbal bajo, pero se encontró en individuos con autismo en todos los niveles de inteligencia. La epilepsia no estaba relacionada con la severidad del autismo, ni asociada con una historia familiar de epilepsia. Por otro lado, la epilepsia se relaciona con la probabilidad de tener un familiar con un fenotipo ampliado del autismo. No se asoció con la regresión ni con el desarrollo de nuevas condiciones médicas.
Un estudio separado basado en la misma muestra (Hutton et al. 2008) mostró que cerca de una quinta parte de las personas con autismo habían desarrollado un nuevo trastorno psiquiátrico en la vida adulta. Este no se asociaba con la presencia de epilepsia o con el momento de la aparición de ataques epilépticos. El más común de los trastornos fueron del tipo afectivo, pero la presencia de comportamientos obsesivo-compulsivos y de la catatonía parecen ser especialmente característicos de los individuos con autismo. Aunque a veces puedan desarrollar nuevos trastornos que parecen estar estrechamente relacionados con su autismo, muchos nuevos trastornos parecen surgir con relativa independencia, aunque posiblemente precipitada por cambios importantes de la vida.
El aumento de tamaño del cerebro
En su primer artículo que describe el autismo, Kanner (1971) señaló que cuatro de los once individuos estudiados tenían una cabeza inusualmente grande. Diferentes estudios han señalado que el aumento de tamaño de la cabeza es común en las personas con autismo (Woodhouse et al. 1996). Los primeros estudios de imágenes cerebrales mostraron igualmente un aumento de tamaño del cerebro (Piven y cols. 1995). Desde entonces, numerosos estudios de imagen muestran un aumento de tamaño del cerebro en una minoría sustancial de los individuos con autismo (Engeland Palmen y van de 2004). Las conclusiones sobre el patrón de crecimiento del cerebro no son concluyentes y no se sabe si refleja un exceso de neuronas, y / o una poda sináptica reducida (Keller y Persico 2003). El hallazgo reciente más importante es que el tamaño del cerebro es normal al nacer pero se incrementa notablemente durante los primeros años, un período de tiempo que es paralelo a la de la primera y más obvia manifestaciones del autismo (Courchesne et al 2003, 2007.; Redcay y Courchesne 2005). La importancia de la aumento precoz en el crecimiento del cerebro es que indica que hay algún tipo de proceso neuronal que sólo aparece en esa edad, aunque la predisposición genética ha estado presente desde antes de nacer. El desafío que queda es determinar qué proceso neuronal podría ser.
Dimensión o una categoría diagnóstica
El concepto de un fenotipo más amplio del autismo implica que los enfoques dimensionales son relevantes para el autismo, como es con la mayoría de condiciones multifactoriales. Sin embargo, en los últimos años se reclamó que autismo no puede constituir un síndrome cohesivo. Más bien, los componentes individuales del autismo pueden no sólo ser más separados de lo normal apreciado, sino que también pueden reflejar diferentes influencias genéticas (Happe ‘y Ronald de 2008; Ronald et al. 2005). Esta propuesta es razonable, pero la evidencia hasta el momento son contradictoria y no concluyente. Lo que se necesita para poner a prueba la proposición correctamente, es un estudio de población general en el que los diferentes componentes del autismo sean medidos adecuada e independiente, con el fin de responder a la pregunta de en qué medida los tres principales ámbitos de deterioro co-ocurren. Sería importante reconocer que no se puede asumir que existen tres dominios como tales. Por ejemplo, mucha evidencia sugiere que la distinción entre la reciprocidad social y la comunicación social es artificial y que estos dos dominios habría que combinarlos (ver Gotham et al. 2007). Por otra parte, hay más incertidumbre en cuanto al cómo hacer frente a las características anormales del lenguaje como expresiones estereotipadas, rituales verbales, preguntas inapropiadas, neologismos,e inversión pronominal. El análisis factorial del cuestionario de comunicación social sugiere que estos necesitan ser tratados como dominios separados (Rutter et al 2003.; Berument et al. 1999). Algo similar se ha planteado con respecto a las conductas restringidas y repetitivas.
Fenotipo ampliado
Hay una clara predisposición genética para el autismo extendido más allá del diagnóstico tradicional (Folstein y Rutter, 1977; Le Couter et al. 1996). Muchos estudios han confirmado la extensión del diagnóstico tradicional a un fenotipo más amplio, utilizando datos de estudios de la familia y estudios de gemelos (Bailey et al 1998.; Bailey y Parr 2003). En los últimos años ha habido varios intentos para desarrollar medidas de este fenotipo ampliado del autismo. Por lo tanto, Losh et al. (2008) utilizaron una mezcla de medidas para evaluar características más generales de fenotipo. Los resultados mostraron que las características son significativamente más frecuentes en familias con incidencia múltiples de autismo que en familias con una única incidencia y ambos tuvieron más características que en las familias con individuos con síndrome de Down. Los resultados fueron sorprendentes: tres cuartas partes de los individuos en las familias de incidencia múltiple mostraron por lo menos una de estas característica, la mitad de las familias con una única incidencia también mostraron el mismo, pero incluso en las familias con síndrome de Down la tasa fue del 22%. Si el supuesto es que las familias con individuos con síndrome de Down no tenían predisposición para mostrar el resultado de la fenotipo ampliado, la implicación es que la tasa de falsos positivos en la población general sería muy alta. Dawson et al. (2007) desarrollaron un nuevo instrumento que combina entrevista y medidas de observación para las cuales hubo formación sistemática de profesionales. Los resultados mostraron fiabilidad razonable entre los evaluadores y la consistencia interna, pero sólo correlaciones moderadas entre las medidas de observación y entrevista. No hubo medida de la fiabilidad test-retest para evaluar la estabilidad temporal de las medidas. La existencia del fenotipo ampliado del autismo plantea la pregunta de cómo se transforma en “el autismo adecuado”. ¿Es esto simplemente una medida de la gravedad de la predisposición genética o hay algún tipo de mecanismo de dos hits y, si lo hay, cuál es la otra influencia? No lo sabemos todavía.
Características prodrómicas en la infancia
Alrededor de un tercio a la mitad de los padres de niños con trastornodel espectro autista recuerdan anomalías durante el primer año y, asimismo, vídeos caseros también identifican las manifestaciones tempranas de autismo cerca de los 12-18 meses a pesar de que las indicaciones son a menudo muy sutiles (Rutter 2005a; Yirmiya y Charman 2010). Los cuestionarios de evaluación para el autismo funcionan razonablemente bien desde los 18 meses en adelante, pero no son particularmente útiles antes (Dietz et al. 2006). Quedó claro que para hacer una detección precoz de autismo se necesitarían medidas de observación mucho más detalladas.. El camino a seguir surgió del reconocimiento de que los hermanos de un niño con autismo tienen un riesgo mucho mayor de desarrollar autismo. Esto ha llevado a varios estudios internacionales ‘bebé-hermano’ en la que los hermanos se estudiaron de forma prospectiva desde primera hora de la vida para identificar y delimitar los precursores del autismo (Bryson et al. 2007; Landa et al. 2007; Zwaigenbaum et al. 2005). En el mejor de estos estudios las medidas observacionales y clínicas se combinan con evaluaciones biológicas (Elsabbagh y Johnson 2010). Los datos preliminares sugieren que estos estudios se van a ver resultados importantes porque se han encontrado diferencias entre los hermanos de los niños con autismo y los controles, pero sigue siendo incierto en qué medida los resultados se pueden utilizar para las predicciones individuales. Posibles intervenciones preventivas han sido sugeridas, pero siguen siendo especulativas.
Funcionamiento en adultos
Los estudios a largo plazo han mostrado gran variabilidad en los adultos con autismo (Howlin et al. 2004). Dos factores que se han asociado de manera consistente con el pronóstico son el desarrollo del lenguaje y el coeficiente intelectual. Muy pocos niños que no desarrollan un discurso comunicativo útil a la edad de 5-6 años tienen un resultado positivo y, las personas que de niños fueron cognitivamente inestables o que tenían puntuaciones no-verbales por debajo de 50 fueron casi invariablemente reportadas como altamente dependiente. Los mejores resultados se han encontrado individuos con un cociente intelectual de al menos 70 en la infancia. Sin embargo, incluso en este grupo de alto funcionamiento tercio tenía un resultado bueno o muy bueno Howlin et al.(2004), pero había poco más de dos quintas partes con resultados pobres, sin tenerse en claro por qué. ¿Se reflejan la insuficiencia de los servicios en la infancia, la insuficiencia de los servicios en la vida adulta, o refleja una desventaja biológica básica? No se sabe. También hay preguntas respecto a las personas con Síndrome de Asperger, pero aún faltan estudios.
Patrones cognitivos
Hay hallazgos bien replicados en las deficiencias en la teoría de la mente (Frith, 2003), la atención conjunta (Mundy y Burnette 2005); la coherencia central (Happe ’2005), y funciones ejecutoras (Ozonoff et al. 2005). Una serie de consultas sigue siendo (Rutter y Bailey 1993; Happe ’2003). Ahora no cabe duda de que los déficits cognitivos específicos desempeñan un papel importante en la responsabilidad con el autismo. Los estudios de imagen sugieren una conectividad atípica como la característica básica (Frith y Frith, 2008). Hay que añadir, que aún no está claro qué significa esto en términos de funcionamiento neuronal.
Subclasificación
Ambos DSM IV y CIE-10 han subdividido los trastornos del espectro autista (anteriormente llamado trastornos generalizados del desarrollo) en varias subcategorías. El grupo que trabaja en el DSM V ha sugerido que todas las subdivisiones sean removidas, dejando un única categoría amplia de los trastornos del espectro autista (ver Rutter, en prensa). Se argumenta con razón que la sub-clasificación no ha funcionado en la práctica. Sin embargo, en la eliminación de todas las categorías se presentan dificultades. En primer lugar, nadie duda de que el síndrome de Rett constituye una condición distinta tanto en su curso progresivo y su origen en una sola mutación genética. La categoría de TEA se supone que debe utilizarse para el período en que los niños con el síndrome de Rett muestran características similares al autismo. El reconocimiento del síndrome de Rett como una causa específica entrará como un tipo de trastorno neurológico. Existe la categoría de trastorno desintegrativo. El problema aquí es que ha sido objeto de tan poca investigación que simplemente no sabemos si constituye una variante poco común del autismo o de algo muy diferente. Sería importante mantenerlo en algún lugar para que pueda ser objeto de nuevas investigaciones. Además, existe la incertidumbre acerca de si el síndrome de Asperger difiere o no significativamente del autismo de alto funcionamiento. Los estudios que comparan las dos son bastante inútiles, porque el síndrome de Asperger se ha tratado de diferentes maneras. Cuando, sin embargo, ha habido un foco en el característica clave de la presencia o ausencia de competencia en la estructura del lenguaje, la trayectoria de desarrollo, aunque tenga una forma similar a la encontrada en el autismo, se diferencia en que se asocia con un mejor resultado (Szatmari et al. 2009). Es posible que haya una controversia sobre si esto es o no la forma más apropiada equipararse con el síndrome como se indica por Asperger, pero la distinción parece que vale la pena.
Cuasi-autismo El estudio en niños adoptados (Rutter y Sonuga-Barker 2010) mostró que la privación institucional profunda que se prolongó más allá los seis meses de edad del niño se asoció en aproximadamente uno de cada seis niños con cuadro clínico que fue similar al autismo, pero atípica en algunas características. El mecanismo no se entiende bien, pero la implicación es que el autismo se puede desarrollar sobre la base de una restricción externa de los estímulos del medio ambiente, así como un deterioro interno en el procesamiento de los estímulos genéticamente influenciado. Queda por determinar si el abuso y la negligencia en la familia pueden tener el mismo efecto, pero la limitada evidencia disponible sugiere que no.Hallazgos genéticos
Estudios de gemelos y familiares realizados en un período de varias décadas han sido consistentes en demostrar que los trastornos del espectro autista tienen una herencia global de alrededor del 90% (Rutter, 2005b). Pickles et al. (1995) compararon las tasas de gemelos monocigotas (MZ) y heterocigotas (DZ), junto con la de familiares de primer grado y de segundo grado, para estimar el número de genes que probablemente estuvieran involucrados (Pickles et al. 2000). Los resultados indicaron que existían al menos tres o cuatro genes involucrados en la suceptibilidad a tener autismo, pero la número podría ser mucho mayor que eso. Por otra parte, el cambio de un solo gen no representa la mayor parte de los hallazgos. El tercer hallazgo importante fue que la predisposición genética para el autismo incluyen un fenotipo amplido (Bailey et al 1995;. Le Couter et al 1996). En cuarto lugar, el examen de pares MZ concordantes para el autismo mostró que había una enorme heterogeneidad clínica, incluso cuando las parejas compartían exactamente la misma segregación de alelos (Le Couter et al. 1996). Numerosos estudios mostraron que los Trastornos del espectro autista se asocian con anormalidades cromosómicas o con condiciones médicas genéticamente determinadas en al menos 10% de los casos (Rutter et al. 1994). Todos estos resultados siguen en pie hoy, pero, durante la última década, no ha habido progreso en particular con respecto a estos aspectos de la genética. Más bien, la atención se ha desplazado a estudios de genética molecular, ver Abrahams y Geschwind (2008), Geschwind y Levitt (2007), Folstein y RosenSheidley (2001) y Bacchelli y Maestrini (2006) para una revisión de los resultados.
Mutaciones patogénicas raras
Hay varios resultados, replicados, que asocian el autismo con mutaciones patogénicas raras como neuroliginas¿?, neurexinas¿? y SHANK 3 (Persico y Bugeron 2006; Durand et al. 2007; Bourgeron 2007; Geschwind y Levitt, 2007; Jamain et al. 2008). Ellos representan una pequeña proporción de casos (alrededor de 1%), pero se ha afirmado que son, no obstante, “causas” de autismo. El dilema es que, aunque el cuadro clínico asociado con estos genes incluye características autistas, la discapacidad intelectual a menudo domina. Por supuesto, los genes no codifican para determinadas categorías psiquiátricas y los efectos pleiotrópicos son de esperar. Sin embargo, la falta de especificidad plantea dudas sobre el grado en que los resultados son informativos con respecto a la mayoría de los casos de Trastorno del Espectro Autista.
Variaciones en el número de copias (CNV)
Ahora es posible detectar pequeñas deleciones cromosómicas submicroscópicas o duplicaciones (conocido como variaciones en el número de copias). Varios estudios han demostrado que las CNV, en especial las que involucran deleciones, se encuentran en alrededor de un 5% de los casos de autismo, una tasa significativamente más alta que en los controles (Cook y 2008 Scherer; Szatmari et al. 2007; Sebat et al. 2007, Marshall et al. 2008). La evidencia indica un papel causal de las CNV, tanto en el autismo y esquizofrenia (Consorcio Internacional de Esquizofrenia 2008), como el TDAH (Williams et al. 2010), pero todavía hay interrogantes importantes. La mayoría de CNVs surgen de novo. Cuando es hereditaria, la CNV puede estar presente en miembros de la familia que no se ven afectados por el autismo, por lo que el efecto de causalidad no está necesariamente determinado. También es sorprendente que las CNV con frecuencia parecen ser diferentes en diferentes familias (Pinto et al. 2010). Además, es necesario cuestionar que hace que la frecuencia de la CNV sea elevada, una posibilidad es la edad de los padres (ver más abajo). La misma pregunta se aplica a las principales anomalías cromosómicas, que son también más frecuentes en individuos con autismo que en la población general.
Estudios de asociación del genoma completo (GWAS)
Ahora es posible llevar a cabo la asociación en todo el genoma estudios en lugar de depender de los genes candidatos para dirigir la búsqueda de genes de susceptibilidad. GWAS requiere un muestreo amplio y, es inevitable,que de lugar a falsos positivos (Dodge y Rutter, en prensa). GWAS tienen la importante ventaja de ser capaz de detectar nuevas asociaciones genéticas pero los resultados hasta ahora han sido poco impresionantes en el campo de los trastornos mentales multifactoriales. Por otra parte, como los genes de suscepyibilidad identificados tienen un efecto muy débil, sigue siendo incierto si los hallazgos serán muy informativo sobre las vías de causalidad biológica.
Epigenética
En la actualidad existe gran interés en la posibilidad de que muchos de los efectos genéticos se deriven de la epigenética en lugar de cambios en la secuencia del gen. La epigenética hace referencia a los cambios neuro-químicas que influyen en la expresión génica (Meaney 2010). La expresión es tejido-específica y específica de una fase de desarrollo. Se trata de múltiples elementos de ADN, efectos al azar, y las influencias ambientales. La evidencia de que los mecanismos epigenéticos podrían estar implicados en autismo es limitada, pero hasta ahora su papel sigue siendo incierto (Gregorio et al. 2009).
Apreciación del medio ambiente
MMR y timerosal
Se ha argumentado que la vacuna contra sarampión, paperas, rubéola (MMR) o timerosal (un conservante que contiene mercurio utilizado en algunas vacunas), o ambos, fueron los responsables para una epidemia de autismo. Por lo que se refiere a MMR, la investigación epidemiológica ha sido consistentemente negativa con respecto a que la demanda (Rutter, 2008), siendo decisivas las pruebas en Japón que cuando MMR fue totalmente retirada, no hubo ningún efecto sobre el aumento general de la tasa de diagnóstico de autismo (Honda et al. 2005). La situación con respecto al timerosal es un poco más complicada en que no hay duda de que el mercurio es una neurotoxina comprobada. Sin embargo, los mismos tipos de investigaciones epidemiológicas tampoco han podido afirmar que esto haya dado lugar a una epidemia de autismo. En particular, la retirada de timerosal en las vacunas de todos Escandinavia, en un momento en que se continuaba su uso en el resto del mundo, ofrece pruebas convincentes en contra de la ’Epidemia’ (Atlado’ttir et al. 2007).
Elevada edad parental
Se ha encontrado que los niños nacidos de padres mayores tienen una mayor tasa de autismo (Reichenberg et al. 2006; Croen et al. 2007; Cantor et al. 2007). De forma menos certera, esto también puede aplicarse a mujeres de mayor edad. La probable explicación es que el efecto de padre mayor refleja el aumento de la probabilidad de mutaciones genéticas con un aumento del número de divisiones celulares, pero la asociación se ha investigado muy poco en humanos para tener la certeza acerca de este mecanismo. Poco se sabe sobre los efectos de los padres mayores en el riesgo de otros trastornos mentales, excepto de la esquizofrenia para la que un meta-análisis sugiere que la paternidad avanzada aumenta el riesgo (Wohl y Gorwood 2007).
Otras influencias post-natales y Pre-Natal
La evidencia de que los trastornos del espectro autista (TEA) son de naturaleza multifactorial significa que algunos factores del medio ambiente pueden estar implicados en la relación de causalidad. El aumento con el tiempo de la tasa de diagnóstico de TEA, si refleja una aumento real de incidencia (que sigue siendo incierto), también apuntan a un efecto del medio ambiente. Estudios longitudinales prospectivos de muestras muy grandes empezando durante el embarazo, incluyendo buenas medidas biológicas, son necesarios para probar la posibilidad.
Tratamientos Psicológicos
No ha habido avances importantes durante los últimos 3 años en nuestra comprensión del autismo derivados de los tratamientos psicológicos, pero sigue la polémica discusión sobre que un tratamiento conductual muy intenso y muy temprano puede llevar a ‘la recuperación’. Que tal tratamiento puede traer beneficios que vale la pena no está en duda (Consejo de Investigación Médica 2001; Nacional de Investigación Consejo de 2001). Igualmente, se sabe que, incluso en el ausencia de un tratamiento temprano, pueden haber enormes ganancias en el funcionamiento. Si existe o no es completa la recuperación es mucho menos seguro (Helt et al. 2008). Además, la necesidad de tratamiento muy precoz y de alto la intensida de algunas 40 horas por semanas durante por lo menos 2 años siguen siendo muy cuestionable (Howlin 2003, 2005). Lo que es nuevo es la acumulación de más pruebas que se derivan de ensayos bien planeados.
Un nuevo e importante ensayo aleatorio controlado de una temprana intervención conductual intensiva ofrece posiblemente la mejor evidencia hasta la fecha (Dawson et al. 2009). Los resultados mostraron que hubo un aumento significativo en el coeficiente intelectualen el grupo tratado, pero no en los controles. Sin embargo, lo que esto significa es incierto porque no hubo un aumento en funcionamiento social, medido por la escala de Vineland en 12 meses. Además, los resultados mostraron que no hubo ningún efecto del tratamiento de las características centrales del autismo, evaluado por el programa de observación de diagnóstico del autismo. En consecuencia, el estudio ciertamente no es compatible con las demandas Lovaas (Lovaas 1987; McEachin et al. 1993) sobre los enormes beneficios de los primeros que condujo a una recuperación.
Lo que también es muy nuevo es la introducción de métodos de tratamiento centrado en la mejora de la sensibilidad de los padres y la capacidad de respuesta. El ensayo controlado aleatorio realizado por Green et al. (2010) proporciona un modelo excelente de cómo debe llevarse a cabo estos estudios. Los resultados son alentadores en mostrar importantes cambios significativos positivos en la sensibilidad de los padres / responsividad pero decepcionante en la que sólo hubo una mejora muy pequeña (en relación al grupo control) en las características de los niños con autismo.
Conclusiones
Mirando hacia atrás en los últimos 50 años (Feinstein, 2010) es claro que la comprensión del autismo se ha transformado en diferentes y numerosas formas. La mejora sustancial del conocimiento durante los últimos años han sido igualmente impresionante. Ha habido muchos resultados importantes, algunos de los cuales han sido bastante inesperados, pero las principales incógnitas siguen. Debemos tener la esperanza de lograr un mayor conocimiento en los próximos años, pero la prevención y curación siguen siendo elusivas.